Une étude menée pendant 13 ans a permis d'identifier une fontaine de jouvence et la manière de l'exploiter.

Le 12 janvier 2023, une étude révolutionnaire a été publiée qui change notre façon de penser au vieillissement. Si vous pensez que le vieillissement est une évolution inévitable et que le titre de cette page est un clickbait éhonté, le résumé de cette nouvelle publication pourrait changer votre perspective.

Cette publication pionnière est le résultat de diverses expériences menées au cours de la dernière décennie. Elle représente une étape majeure qui modifie la manière dont les scientifiques concevront les études sur le vieillissement, et pourrait également contribuer à l'élaboration d'une approche uniforme du traitement des maladies liées à l'âge.

En bref...

Les auteurs de cet article ont utilisé une métaphore évocatrice et bien conçue pour exposer les principales conclusions de cette publication relativement complexe :

• Le génome des mammifères peut être considéré comme notre matériel biologique.
• L'épigénome peut être considéré comme notre logiciel. Il n'a pas d'impact sur le matériel mais affecte plutôt la façon dont nous utilisons notre matériel.
• Jusqu'à présent, nous pensions qu'une défaillance du matériel (c'est-à-dire des dommages à l'ADN) était la principale cause du vieillissement.
• Les résultats des expériences de cette étude suggèrent le contraire. Le logiciel semble être à l'origine du processus de vieillissement biologique.
• Les chercheurs ont corrompu le logiciel des souris de laboratoire tout en s'assurant que leur matériel n'était pas affecté. Un processus de vieillissement accéléré a été observé. Une découverte révolutionnaire !

Mais il y a encore mieux :

• En outre, ils ont utilisé la thérapie génique pour ramener le logiciel des souris à un état antérieur, plus jeune.
• Ils ne savent pas si cela a fonctionné, mais c'est le cas, et cela suggère que les cellules des souris conservent une copie de sauvegarde de leur logiciel.
• Si leur logiciel est corrompu par le processus naturel de vieillissement, nous pouvons simplement rétablir leur jeunesse en utilisant la copie de sauvegarde de la cellule.

Dans l'ensemble, il s'agit d'une excellente nouvelle, car il est beaucoup plus facile de réparer nos logiciels que de réparer ou de remplacer le matériel.

Glossaire

Pour tirer le meilleur parti de notre résumé d'étude ci-dessous, nous vous recommandons de vous familiariser avec les termes suivants :

Contexte de l'étude

Cette étude internationale, intitulée "La perte d'information épigénétique comme cause du vieillissement des mammifères" (perte d'informations épigénétiques comme cause du vieillissement des mammifères), a nécessité 13 ans de travail et a finalement été publiée le 12 janvier dans le journal Cell. Elle a été rédigée par une équipe internationale, dont David Sinclair, professeur de génétique à la Harvard Medical School, réputé pour ses recherches révolutionnaires sur le vieillissement et qui prend une dose quotidienne d'un gramme de NMN. La publication détaille les nombreuses expériences qui ont été menées pour identifier les causes du vieillissement au niveau moléculaire.

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Résultats précédents et hypothèse de l'ICR

• Les chercheurs ont déjà établi un lien entre le vieillissement et les cassures de l'ADN double brin, qui se produisent dans environ 10 à 50 cellules par jour.
• Récemment, cependant, on s'est demandé si les mutations de l'ADN étaient en fait le principal moteur du vieillissement. Plusieurs résultats suggèrent que l'histoire pourrait être plus complexe.
  • On a constaté que divers types de cellules âgées présentaient très peu de mutations, et que certaines souris ou personnes ne vieillissaient pas prématurément.
  • En outre, les résultats des études sur la levure de 1997 indiquaient que la perte d'informations épigénétiques, plutôt que génétiques, pouvait potentiellement causer le vieillissement.
  • Par la suite, des modifications épigénétiques ont également été mises en corrélation avec le vieillissement chez des animaux tels que les mouches, les vers et les rats-taupes nus.

Cela a conduit le Dr Sinclair et son équipe à créer l'hypothèse de la "RMC" (Relocalisation des modificateurs de la chromatine).

L'hypothèse RMC suppose que le vieillissement des cellules animales est le résultat de la perte d'informations épigénétiques et de réseaux transcriptionnels au fil du temps. Le mécanisme sous-jacent qui en est à l'origine a évolué pour coréguler notre réponse aux dommages cellulaires tels que les cassures d'ADN double brin (DSB).

Comment l'ICE teste l'hypothèse du MCR

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont mis au point des méthodes qui leur ont permis de dégrader puis de réinitialiser les informations épigénétiques in vitro (dans des cellules) et in vivo (chez la souris).

L'expérience la plus importante a consisté à créer des coupures temporaires dans l'ADN des souris de laboratoire. Ces coupures ont été conçues pour imiter les cassures de faible intensité des chromosomes qui se produisent dans nos cellules et dans celles de ces souris, quotidiennement et au fil du temps, en réponse à l'exposition à la lumière du soleil, aux produits chimiques, aux rayons cosmiques et à d'autres facteurs environnementaux.

Rappelez-vous qu'ils veulent tester la façon dont les changements épigénétiques affectent le vieillissement. Ces cassures ont donc été conçues pour modifier uniquement l'épigénome, et n'ont pas été effectuées dans la région codante de l'ADN des souris pour éviter les mutations génétiques (c'est-à-dire des coupures non mutagènes).

La méthode nouvellement mise au point pour ces coupures chromosomiques intentionnelles a été appelée le système ICE. Les sujets de test ont été surnommés, à juste titre, les souris ICE.

Donc, si l'hypothèse de l'ICR est correcte, ces coupures mutagènes devraient accélérer le vieillissement épigénétique des souris ICE ainsi que d'autres caractéristiques liées à l'âge par rapport à leurs proches parents (le groupe témoin qui n'a subi aucune coupure).

Alors, que s'est-il passé après que les souris aient subi ces interruptions ?

Dans un premier temps, leur comportement, leur niveau d'activité et leur consommation de nourriture n'ont pas différé par rapport aux témoins négatifs. Après avoir subi une cassure, les facteurs épigénétiques sont simplement passés de la régulation des gènes à la coordination de la réparation des cassures de l'ADN. Une fois la cassure réparée, ils ont repris leur ancien travail de régulation des gènes.

Cependant, après un mois d'ICE, certains changements ont commencé à se produire. Les souris ICE ont développé une perte de cheveux et ont perdu des pigments sur leur nez, leurs oreilles, leurs pieds et leur queue. Ces changements physiologiques sont généralement associés à des souris d'âge moyen.

Après 10 mois, les souris ICE ont également perdu du poids, leur taux d'échange respiratoire était plus faible et elles bougeaient moins dans la phase sombre. Toutes ces caractéristiques sont typiques de la vieillesse des souris. Les résultats obtenus au microscope ont corroboré ces observations : les chercheurs ont remarqué que les facteurs épigénétiques susmentionnés ne reprenaient pas leur travail après avoir réparé les cassures de l'ADN. Il en résulte un chaos et un dysfonctionnement de l'épigénome.

Nous pouvons d'ores et déjà être certains que les souris ICE ont effectivement vieilli plus vite. Les chercheurs sont allés plus loin et ont utilisé un outil développé par leur laboratoire, qui leur a permis de mesurer l'âge biologique des souris. L'horloge de méthylation de l'ADN peut être utilisée sur des cellules, des tissus ou des organismes. L'âge biologique des souris ICE était significativement plus élevé que celui des témoins négatifs non traités.

En résumé, l'expérience a montré que les cassures d'ADN non mutagènes chez les souris, qui imitent les cassures d'ADN de la vie quotidienne :

• Accélèrent le vieillissement, comme l'indiquent les changements physiologiques, tels que la perte de cheveux, la perte de pigmentation, la diminution du poids corporel, la diminution des mouvements pendant les phases d'obscurité et la diminution du RER (rapport d'échange respiratoire).
• Accélération du vieillissement telle que définie par l'horloge de méthylation de l'ADN qui mesure l'âge biologiquement et non chronologiquement.
• A affecté négativement le paysage épigénétique lorsque les facteurs épigénétiques ne sont pas revenus à la régulation de l'ADN après avoir régulé les réparations des cassures induites de l'ADN.

Ces résultats appuient les hypothèses de l'hypothèse du MCR.

image de CellPress

Rajeunissement des souris ICE

Cependant, à ce stade, les chercheurs ne pouvaient pas encore être certains que les mutations de l'ADN n'étaient pas à l'origine de ces effets. Pour exclure cette possibilité, ils ont dû réinitialiser l'épigénome dans des expériences in vivo et in vitro.

Pour réaliser cette "thérapie génique" visant à restaurer l'épigénome, ils ont administré trois gènes connus sous le nom d'Oct4, Sox2 et Klf4. Ce trio est désigné sous le nom d'OSK. Ces gènes sont normalement activés au cours du développement embryonnaire et sont naturellement présents dans les cellules souches. Ils aident les cellules matures à revenir à un état plus jeune.

Fait amusant : en 2020, le laboratoire de Sinclair a pu restaurer la vision de souris de laboratoire aveugles grâce à ces trois gènes.

Les résultats de cette thérapie génique

Les tissus et les organes des souris ICE ont été restaurés avec succès dans un état antérieur associé à la jeunesse. Nous ne savons pas encore comment la thérapie génique basée sur l'OSK y parvient, mais tout ce que nous savons, c'est qu'elle fonctionne. Nous savons également qu'une sauvegarde est nécessaire pour restaurer les données. Comme la sauvegarde ne peut pas se trouver à l'intérieur des gènes OSK, elle doit se trouver dans les cellules mammaliennes des souris ICE. En d'autres termes : Les cellules des souris contiennent une fontaine de jouvence potentielle, et nous avons trouvé un moyen d'y puiser !

Ce qu'il faut retenir

Les nombreuses expériences menées par le chercheur confirment que la principale cause du vieillissement n'est pas la modification de l'ADN. Au contraire, le vieillissement semble être alimenté par des modifications de la structure de la chromatine, qui est un facteur épigénétique responsable de la formation des chromosomes.

Pour les chercheurs spécialisés dans la lutte contre le vieillissement, ces nouvelles découvertes sont extrêmement réjouissantes et passionnantes car la manipulation des molécules qui contrôlent les facteurs épigénétiques est beaucoup plus facile que l'inversion des mutations de l'ADN. L'étude a montré que nous pouvions contrôler précisément l'âge des souris. Nous pouvons l'accélérer, le ralentir ou l'inverser comme nous le souhaitons.

La publication a également montré que les cellules mammaliennes des souris conservent une copie de sauvegarde de leurs informations épigénétiques. En utilisant trois gènes connus sous le nom d'OSK, l'épigénome a été restauré à un état de jeunesse en utilisant cette copie de sauvegarde.

La thérapie génique ICE et OSK fonctionnerait-elle chez l'homme ?

Les souris de laboratoire présentent de nombreuses similitudes avec les humains en termes de génétique et de physiologie. Cependant, il existe également des différences significatives entre les deux espèces qui doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats des études précliniques.

Une différence majeure est que les souris ont une durée de vie beaucoup plus courte que les humains, ce qui peut affecter le développement et la progression de certaines maladies. De plus, la taille et l'organisation de certains organes, comme le cerveau, peuvent être différentes entre les deux espèces.

Malgré ces différences, de nombreux processus cellulaires et moléculaires qui se produisent chez la souris sont également présents chez l'homme, ce qui en fait un modèle utile pour étudier les maladies humaines. L'homme et la souris étant très similaires au niveau cellulaire (tous deux sont des cellules de mammifères), il est probable que les cellules humaines possèdent également des copies de sauvegarde de leur épigénome.

Aller de l'avant...

La méthode ICE est une étape importante pour la recherche sur le vieillissement. Les futures expériences sur l'épigénome des souris seront probablement plus économiques et plus rapides, puisque les souris ICE atteignent la "vieillesse" après seulement six mois au lieu des 1,5 à 2 ans habituels.

D'autres expériences devraient être menées pour déterminer comment la thérapie génique OSK induit le remarquable "programme de rajeunissement" observé chez les souris. Peut-être d'autres moyens plus efficaces de rétablir la sauvegarde épigénétique pourront-ils être identifiés.

Les chercheurs espèrent que cette publication n'incitera pas seulement les scientifiques à approfondir leurs connaissances sur la manière de contrôler notre âge biologique, mais aussi à prévenir les maladies et les affections associées à l'âge mûr, comme le diabète de type 2, les maladies neurodégénératives et les maladies cardiovasculaires (la première cause de mortalité dans la plupart des pays).

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