Een 13 jaar durend onderzoek identificeert een fontein van de jeugd en hoe die aan te boren.
Op 12 januari 2023 werd een baanbrekende studie gepubliceerd die de manier waarop wij over veroudering denken verandert. Als u denkt dat veroudering een onvermijdelijke evolutionaire gang van zaken is en dat de titel van deze pagina schaamteloze clickbait is, dan kan de samenvatting van deze nieuwe publicatie uw perspectief veranderen.
Deze baanbrekende publicatie is het resultaat van verschillende experimenten die de afgelopen tien jaar zijn uitgevoerd. Het is een belangrijke mijlpaal die de manier verandert waarop wetenschappers onderzoek naar veroudering zullen opzetten, en kan ook helpen bij de ontwikkeling van een uniforme aanpak voor de behandeling van ouderdomsziekten.
In een notendop...
De auteurs van dit artikel hebben een goed uitgewerkte, suggestieve metafoor gebruikt om de belangrijkste bevindingen van deze relatief complexe publicatie te schetsen:
- Het genoom van zoogdieren kan worden beschouwd als onze biologische hardware.
- Het epigenoom kan worden beschouwd als onze software. Het heeft geen invloed op de hardware, maar wel op de manier waarop wij onze hardware gebruiken.
- Tot nu toe dachten we dat een storing in de hardware (d.w.z. DNA-schade) de belangrijkste oorzaak is van veroudering.
- De resultaten van de experimenten in deze studie suggereren het tegenovergestelde. De software lijkt het biologische verouderingsproces aan te sturen.
- De onderzoekers beschadigden de software van de laboratoriummuizen, maar zorgden ervoor dat hun hardware onaangetast bleef. Er werd een versneld verouderingsproces waargenomen. Een baanbrekende ontdekking!
Maar het wordt nog beter:
- Bovendien gebruikten ze gentherapie om de software van de muizen te herstellen naar een vroegere, meer jeugdige staat.
- Ze weten niet of dit werkte, maar het werkte, en dit suggereert dat de cellen van muizen een reservekopie van hun software bijhouden.
- Als hun software beschadigd raakt door natuurlijke verouderingsprocessen, kunnen we hun jeugdigheid eenvoudig herstellen met behulp van de reservekopie van de cel.
Al met al is dit opwindend nieuws, want het repareren van onze software is veel gemakkelijker dan het repareren of vervangen van de hardware.
Woordenlijst
Om het meeste te halen uit onze samenvatting van de studie hieronder, raden wij u aan vertrouwd te raken met de volgende termen:
Term |
Uitleg |
Epigenetica |
verwijst naar de studie van veranderingen in genactiviteit die geen betrekking hebben op veranderingen in de onderliggende DNA-sequentie. Deze veranderingen kunnen beïnvloeden hoe genen tot uitdrukking komen, of aan- of uitgezet worden, in verschillende cellen en kunnen beïnvloed worden door iemands omgeving, levensstijl en andere factoren. De epigenetische eigenschappen zijn wat cel, en de activering of deactivering van verschillende genen binnen een cel is ook wat een bloedcel onderscheidt van een zenuwcel. |
Trouwe DNA reparatie |
verwijst naar het proces waarbij cellen fouten of schade aan het DNA-molecuul repareren om de integriteit van de genetische code te handhaven. Trouw betekent dat het reparatieproces correct wordt uitgevoerd en geen DNA-mutaties veroorzaakt. |
DNA-mutaties |
zijn veranderingen in de DNA-sequentie die op natuurlijke wijze kunnen optreden of als gevolg van blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren zoals straling of chemicaliën. Sommige mutaties kunnen genetische aandoeningen veroorzaken of het risico op bepaalde ziekten vergroten. |
DNA-methyleringsklok |
is een biologische marker die de accumulatie van epigenetische veranderingen in het DNA in de tijd weergeeft. Deze klok kan worden gebruikt om de leeftijd van een cel, weefsel of organisme te schatten. Het is een parameter die kan worden gebruikt om onze biologische leeftijd te schatten. |
Cellulaire identiteit |
verwijst naar de kenmerken die een bepaald type cel definiëren, zoals zijn vorm, grootte, functie en genexpressiepatronen. |
ICE (induceerbare veranderingen in het epigenoom) |
verwijst naar het proces waarbij omgevings- of andere factoren veranderingen kunnen veroorzaken in de epigenetische markeringen op iemands DNA, die de expressie van bepaalde genen kunnen beïnvloeden en mogelijk tot ziekte kunnen leiden. |
Achtergrond van de studie
Deze internationale studie, getiteld Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging, was 13 jaar in de maak en werd uiteindelijk op 12 januari gepubliceerd in het Cell Journal. Het is geschreven door een internationaal team, waaronder David Sinclair, een professor in de genetica aan de Harvard Medical School die bekend staat om zijn baanbrekend onderzoek naar veroudering en NMN supplementeert met een dagelijkse dosis van 1 gram. De publicatie geeft details over talrijke experimenten die zijn uitgevoerd om de oorzaken van veroudering op moleculair niveau te achterhalen.
Welke supplementen neemt Dr. Sinclair? Lees zijn levensduur routine
Eerdere bevindingen en de RCM-hypothese
- Onderzoekers hebben veroudering eerder in verband gebracht met dubbelstrengs DNA-breuken, die in ongeveer 10 tot 50 cellen per dag voorkomen.
- De laatste tijd is echter de vraag gerezen of DNA-mutaties wel de belangrijkste oorzaak zijn van veroudering. Verschillende bevindingen suggereren dat er meer aan de hand is.
- Verschillende soorten oudere cellen bleken zeer weinig mutaties te hebben, en sommige muizen of mensen bleken niet vroegtijdig te verouderen.
- Bovendien wezen de resultaten van giststudies uit 1997 erop dat verlies van epigenetische informatie, in plaats van genetische, mogelijk veroudering veroorzaakt.
- Vervolgens werden epigenetische veranderingen ook in verband gebracht met veroudering bij dieren als vliegen, wormen en naakte molratten.
Dit leidde Dr. Sinclair en zijn team tot de "RMC (Relocalization of Chromatin Modifiers)-hypothese.
De RCM-hypothese veronderstelt dat veroudering in dierlijke cellen het resultaat is van het verlies van epigenetische informatie en transcriptionele netwerken in de loop der tijd. Het onderliggende mechanisme dat dit veroorzaakt is geëvolueerd om onze reactie op cellulaire schade zoals dubbelstrengs DNA-breuken (DSB's) te co-reguleren.
Hoe ICE de RCM-hypothese test
Om deze hypothese te testen, ontwikkelden de onderzoekers methoden waarmee ze de epigenetische informatie eerst konden afbreken en vervolgens resetten, zowel in vitro (in cellen) als in vivo (in muizen).
Het belangrijkste experiment bestond uit het maken van tijdelijke sneden in het DNA van de laboratoriummuizen. Deze breuken waren ontworpen om de laaggradige breuken in chromosomen na te bootsen die in onze cellen en die van deze muizen in de loop der tijd dagelijks voorkomen als reactie op blootstelling aan zonlicht, chemicaliën, kosmische straling en andere omgevingsfactoren.
Vergeet niet dat zij willen testen hoe epigenetische veranderingen veroudering beïnvloeden, dus deze breuken werden ontworpen om alleen het epigenoom te veranderen, dus ze werden niet gedaan binnen het coderende gebied van het DNA van de muizen om genmutaties te voorkomen (d.w.z., niet-mutagene sneden).
De nieuw ontwikkelde methode voor deze opzettelijke chromosoombreuken werd het ICE-systeem genoemd. De proefpersonen kregen de toepasselijke bijnaam ICE-muizen.
Dus, als de RCM-hypothese juist is, zouden deze mutagene sneden de epigenetische veroudering van de ICE-muizen moeten versnellen en ook andere leeftijdsgebonden kenmerken moeten versnellen in vergelijking met hun naaste verwanten (de controlegroep die geen enkele onderbreking onderging).
Dus, wat gebeurde er nadat de muizen deze onderbrekingen ondergingen?
In eerste instantie verschilden hun gedrag, activiteitsniveau en voedselconsumptie niet in vergelijking met de negatieve controles. Na een breuk verschoven de epigenetische factoren hun aandacht van het reguleren van genen naar het coördineren van de reparaties van de DNA-breuken. Nadat de breuk was gerepareerd, keerden zij terug naar hun oude taak van het reguleren van genen.
Na 1 maand ICE begonnen er echter enkele veranderingen plaats te vinden. De ICE-muizen ontwikkelden haaruitval en verloren pigmenten op hun neus, oren, voeten en staart. Deze fysiologische veranderingen worden typisch geassocieerd met muizen van middelbare leeftijd.
Na 10 maanden verloren de ICE-muizen ook lichaamsgewicht, hadden ze een lagere ademhalingsverhouding en hadden ze minder beweging in de donkere fase. Dit zijn allemaal typische kenmerken die wijzen op ouderdom bij muizen. De bevindingen onder de microscoop waren consistent met deze observaties: de onderzoekers merkten op dat de bovengenoemde epigenetische factoren niet meer terugkeerden naar hun taak na het repareren van DNA-breuken. Dit resulteerde in chaos en storingen binnen het epigenoom.
Terwijl we er al vrij zeker van kunnen zijn dat de ICE-muizen inderdaad sneller verouderden. De onderzoekers gingen een stap verder en gebruikten een door hun lab ontwikkeld instrument waarmee ze de biologische leeftijd van de muizen konden meten. De DNA-methyleringsklok kan worden gebruikt op cellen, weefsels of organismen. De biologische leeftijd van de ICE-muizen was significant hoger in vergelijking met de onbehandelde negatieve controles.
Kortom, het experiment toonde aan dat de niet-mutagene DNA-breuken bij muizen, die DNA-breuken in het dagelijks leven nabootsen:
- Versnelde veroudering zoals aangegeven door fysiologische veranderingen, zoals haarverlies, pigmentverlies, lager lichaamsgewicht, minder beweging tijdens donkere fasen en een lagere RER (respiratoire uitwisselingsratio).
- Versnelde veroudering zoals aangegeven door de DNA-methyleringsklok die de leeftijd biologisch en niet chronologisch meet.
- Negatief beïnvloedde het epigenetische landschap wanneer epigenetische factoren niet terugkeerden naar DNA-regulatie na het reguleren van reparaties van geïnduceerde DNA-breuken.
Deze resultaten ondersteunen de aannames van de RCM-hypothese.
Verjonging van ICE muizen
Op dit moment konden de onderzoekers er echter nog niet zeker van zijn dat DNA-mutaties deze effecten niet veroorzaakten. Om deze mogelijkheid uit te sluiten, moesten zij het epigenoom resetten in zowel in vivo als in vitro experimenten.
Voor deze "gentherapie" om het epigenoom te herstellen, dienden zij drie genen toe die bekend staan als Oct4, Sox2 en Klf4. Dit trio wordt OSK genoemd. Deze genen worden normaal ingeschakeld tijdens de embryonale ontwikkeling en zijn van nature aanwezig in stamcellen. Ze helpen rijpe cellen terug te keren naar een meer jeugdige staat.
Leuk weetje: In 2020 was het lab van Sinclair in staat het gezichtsvermogen van blinde laboratoriummuizen te herstellen met behulp van deze drie genen.
De resultaten van deze gentherapie
De weefsels en organen van de ICE-muizen werden met succes hersteld in een vroegere toestand die met jeugdigheid wordt geassocieerd. We weten nog niet hoe de op OSK gebaseerde gentherapie dit bereikt, maar alles wat we weten is dat het werkt. We weten ook dat een back-up nodig is om gegevens te herstellen. Aangezien de back-up niet in de OSK-genen kan zitten, moet hij in de zoogdiercellen van de ICE-muizen zitten. Met andere woorden: De cellen van muizen bevatten een potentiële fontein van de jeugd, en wij vonden een manier om die aan te boren!
De resultaten
De uitgebreide reeks experimenten van de onderzoeker bevestigt dat de belangrijkste oorzaak van veroudering niet DNA-veranderingen zijn. In plaats daarvan lijkt veroudering te worden aangewakkerd door veranderingen in de structuur van het chromatine, een epigenetische factor die verantwoordelijk is voor de vorming van chromosomen.
Voor anti-verouderingsonderzoekers zijn deze nieuwe bevindingen uiterst verheffend en opwindend, omdat het manipuleren van moleculen die epigenetische factoren controleren veel gemakkelijker is dan het terugdraaien van DNA-mutaties. De studie toont aan dat we de leeftijd van muizen nauwkeurig kunnen regelen. We kunnen ze naar wens versnellen, vertragen of terugdraaien.
De publicatie toonde verder aan dat de zoogdiercellen van muizen een reservekopie van hun epigenetische informatie opslaan. Met behulp van drie genen, bekend als OSK, werd het epigenoom hersteld in een jeugdige status met behulp van deze reservekopie.
Zou ICE en OSK gentherapie werken bij mensen?
Laboratoriummuizen hebben veel overeenkomsten met mensen wat betreft genetica en fysiologie. Er zijn echter ook belangrijke verschillen tussen de twee soorten waarmee rekening moet worden gehouden bij de interpretatie van de resultaten van preklinische studies.
Een belangrijk verschil is dat muizen een veel kortere levensduur hebben dan mensen, wat van invloed kan zijn op de ontwikkeling en progressie van bepaalde ziekten. Bovendien kunnen de grootte en de organisatie van bepaalde organen, zoals de hersenen, verschillen tussen beide soorten.
Ondanks deze verschillen zijn veel van de cellulaire en moleculaire processen die bij muizen voorkomen ook aanwezig bij mensen, waardoor ze nuttige modellen zijn voor het bestuderen van menselijke ziekten. Omdat mensen en muizen op celniveau veel op elkaar lijken (beide zijn zoogdiercellen), is het waarschijnlijk dat menselijke cellen ook reservekopieën van hun epigenoom hebben.
Vooruitgang...
De ICE-methode is een belangrijke mijlpaal voor anti-verouderingsonderzoek. Toekomstige experimenten met het epigenoom van muizen zullen waarschijnlijk kosten- en tijdefficiënter zijn, aangezien ICE-muizen al na zes maanden "oud" worden in plaats van de gebruikelijke 1,5 tot 2 jaar.
Verdere experimenten moeten worden uitgevoerd om te bepalen hoe OSK-gen-therapie het opmerkelijke "verjongingsprogramma" induceert dat bij muizen is waargenomen. Misschien kunnen andere, efficiëntere manieren worden gevonden om de epigenetische back-up te herstellen.
De onderzoekers hopen dat deze publicatie wetenschappers niet alleen zal inspireren om verder te leren hoe we onze biologische leeftijd kunnen beheersen, maar ook om ziekten en aandoeningen te voorkomen die samenhangen met ouderdom, zoals diabetes type 2, neurodegeneratieve ziekten en hart- en vaatziekten (de nummer 1 moordenaar in de meeste landen).
Een overtuigende menselijke proef met NMN-suppletie: lees verder deze veelbelovende studie over NMN.
